La metástasis, el proceso mediante el que un tumor se disemina por todo el organismo, está asociada con la mayoría de las muertes por cáncer. Un estudio dirigido por el Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), del que es jefe Manuel Valiente, ha descubierto una ventana de oportunidad para eliminarla en una etapa temprana, antes de que cause síntomas. «Es el comienzo de la carrera para prevenir la metástasis», asegura Valiente.
El grupo ha investigado las primeras etapas en las que las células metastásicas se establecen en órganos distantes y ha descubierto una fase transitoria en la que estas semillas metastásicas «son especialmente vulnerables». También han demostrado, tanto en ratones como en muestras humanas de metástasis cerebrales, que estas micrometástasis pueden eliminarse utilizando tres fármacos, dos de ellos ya aprobados para otras indicaciones.
El estudio se publica este lunes en Cancer Cell y es el resultado de una investigación que comenzó hace más de seis años dirigida por Valiente. Participaron más de 70 coautores de unas 20 instituciones de España, el Reino Unido, Alemania, Francia y Estados Unidos.
Implicaciones clínicas
«Los hallazgos revelan la existencia de una etapa adaptativa previamente desconocida durante la colonización metastásica e identifican vulnerabilidades aprovechables para prevenir la progresión y la recaída de las metástasis cerebrales», señalan los autores.
Sin embargo, por el momento «esto aún no es posible», porque no existen pruebas diagnósticas capaces de detectar micrometástasis, ni biomarcadores que permitan identificar de forma fiable a los pacientes en riesgo, advierten los autores.
Una «pausa proliferativa»
Los autores explican que ya se sabía que las células cancerosas que colonizan otro órgano -el cerebro, por ejemplo- deben adaptarse a un entorno muy diferente del tumor en el que se originaron, como en el pulmón, la mama o la piel. Este nuevo entorno «es tan hostil» que muchas células metastásicas mueren durante el proceso de adaptación, detallan.
Lo que ha descubierto es que las células tumorales que sobreviven entran en un periodo que los autores denominan «pausa proliferativa». Durante esta etapa, las células metastásicas buscan formas de sobrevivir en el nuevo entorno y abandonan temporalmente su comportamiento agresivo.
El estudio se centró en la metástasis cerebral, aunque los autores plantean la hipótesis -y así quieren investigarlo- de que la etapa vulnerable que han identificado puede ser común al proceso metastásico en términos más generales.
Dianas moleculares de fármacos
El estudio describe el mecanismo molecular subyacente a este periodo de relativa inactividad, así como una forma de bloquearlo para que las células de una metástasis incipiente sean incapaces de adaptarse al nuevo entorno y, por tanto, mueran.
«Cuando analizamos la biología de estas micrometástasis, que todavía son clínicamente indetectables, identificamos los mecanismos moleculares que estaban activos», explica Valiente. «Como ya existen fármacos cuyas dianas son precisamente esas moléculas, probamos tres de ellos en modelos animales. Funcionaron: eliminaron las micrometástasis antes de que pudieran desarrollarse en metástasis detectables», abundan los autores.
Tejido humano
Además del trabajo experimental en ratones, el grupo validó los hallazgos utilizando tejido humano de dos importantes consorcios de investigación. Uno de ellos fue PEACE, con sede en el Reino Unido, un repositorio de muestras tumorales obtenidas de pacientes después de su fallecimiento. Esto resultó especialmente «valioso» porque las autopsias son la única forma de identificar micrometástasis.
Tras validar en muestras de pacientes los mecanismos moleculares descubiertos en ratones, el grupo del CNIO comenzó a probar tratamientos en muestras humanas vivas a través del consorcio español RENACER, la Red Nacional de Metástasis Cerebrales, fundada por Valiente en 2021. RENACER se basa en pacientes que donan tejido metastásico extraído durante una neurocirugía, lo que significa que estas muestras proceden de metástasis plenamente desarrolladas.
La recaída después de la cirugía
En una etapa posterior de la investigación, el equipo también demostró que los procesos moleculares que ocurren durante la fase vulnerable de las micrometástasis se asemejan a los que se encuentran en el borde de avance, o frente invasivo, de las metástasis establecidas, específicamente en células que se diseminan adhiriéndose a las paredes de los vasos sanguíneos que rodean la metástasis.
Esto significa que el estudio también puede tener implicaciones para prevenir la recaída tras la cirugía. «Nuestra investigación anterior sugirió que los mecanismos celulares implicados en el inicio de la metástasis también están activos en los frentes invasivos de las metástasis establecidas», explica Valiente.
Esto se ha confirmado ahora. «Podemos detener los frentes invasivos de las metástasis humanas utilizando los fármacos que son eficaces contra la pausa proliferativa. Este hallazgo sugiere que podemos darle la vuelta al problema y probar terapias preventivas en una situación clínicamente relevante en la que actualmente no existe una estrategia terapéutica clara: prevenir la recaída después de la cirugía«.
Ensayos clínicos a medio plazo
El objetivo a medio y largo plazo del grupo del CNIO es poner en marcha ensayos clínicos para evaluar la eficacia de los fármacos probados. Por ahora, los investigadores se están centrando en el trabajo preparatorio necesario para determinar qué combinación de los fármacos utilizados produce el mayor beneficio terapéutico.
El grupo de Valiente también está trabajando en la identificación de biomarcadores que podrían detectar micrometástasis, que actualmente no pueden identificarse mediante las técnicas existentes. En el trabajo han participado unas diez instituciones españolas como el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), en Barcelona, que llevó a cabo análisis unicelulares in situ de muestras de pacientes.
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