Una puerta abierta a la esperanza dentro de la lucha contra una enfermedad tan atroz como el alzhéimer. Un equipo liderado por el investigador José Vicente Sánchez Mut en el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), junto con el científico Johannes Gräff en la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), en Suiza, han identificado una molécula experimental denominada OLE y capaz de “reprogramar” las células inmunes del cerebro para recuperar parte de su función protectora frente al alzhéimer. El estudio, publicado en la revista Cell Death and Disease, demuestra que el compuesto ayuda a la microglía a rodear y contener las placas de beta-amiloide, reduciendo su tamaño y toxicidad. Incluso en modelos animales, el tratamiento también mejoró el rendimiento cognitivo en pruebas de memoria.
La microglía (en rojo) responde al tratamiento encapsulando y reduciendo el tamaño de las placas amiloideas (en azul) y protegiendo a las neuronas. Los núcleos celulares se muestran en verde. / IN-CSIC-UMH
Acumulación de placas de beta-amiloide
Los investigadores recuerdan que el alzhéimer se caracteriza, entre otras cuestiones, por la acumulación de placas de beta-amiloide y por el deterioro progresivo de la microglía, las células inmunitarias encargadas de limpiar estos depósitos tóxicos en el cerebro. Con el avance de la enfermedad, estas células pierden parte de su capacidad protectora y pueden contribuir al daño neuronal. Sin embargo, en este estudio, los investigadores observaron que OLE, una molécula derivada del gen PM20D1, ayuda a devolver a la microglía a un estado más beneficioso: las células se desplazan hacia las placas y las rodean, generando una especie de barrera alrededor de las placas que limita su interacción con las neuronas y reduce su impacto tóxico sobre el tejido cerebral.
“Lo más relevante es que hemos identificado una molécula capaz de recuperar la función protectora de la microglía”, explica Sánchez Mut. “En la enfermedad de Alzheimer, estas células dejan de funcionar correctamente. Nuestros resultados demuestran que es posible revertir el proceso, e identifican nuevas vías terapéuticas y de investigación para luchar contra la enfermedad”, añade el investigador, que lidera el laboratorio Epi-Genómica Funcional del Envejecimiento y la Enfermedad de Alzheimer en el Instituto de Neurociencias.
Los mayores de 65 años son la población diana del alzhéimer. / FEDERACIÓN DE ALZHEIMER DE LA COMUNIDAD
Los efectos en modelos experimentales
Para estudiar el efecto de OLE, el equipo combinó distintos modelos experimentales. En primer lugar, utilizaron gusanos (C. elegans) modificados para producir beta-amiloide, lo que permite analizar de forma rápida su toxicidad. En este modelo, el tratamiento con OLE redujo la acumulación de agregados y mejoró la movilidad de los organismos, lo que sugiere un efecto protector frente al daño asociado a la enfermedad. Posteriormente, el equipo administró el compuesto durante tres meses a ratones modelo de alzhéimer para analizar su efecto en el cerebro y la memoria. Tras el tratamiento, los animales mostraron un mejor rendimiento en pruebas de memoria y una reducción de las placas de beta-amiloide asociadas a la enfermedad.
Una investigación con neuronas en el Instituto de Neurociencias. / EFE
Análisis de la actividad de miles de células
Para entender cómo actuaba OLE en el cerebro, el equipo analizó la actividad de miles de células de forma individual. Los resultados mostraron que la microglía era el tipo celular más afectado por el tratamiento. Tras la administración del compuesto, estas células activaban mecanismos relacionados con la eliminación de beta-amiloide y recuperaban su capacidad para desplazarse hacia las placas y rodearlas: “El análisis de célula única nos permitió comprobar que la microglía era la célula que más respondía al tratamiento”, señala, por su parte, Victoria Pozzi, primera autora del estudio. “A partir de ahí vimos que el compuesto ayudaba a estas células a moverse hacia las placas de beta-amiloide y a contener mejor el daño asociado a la enfermedad”, apostilla la científica.
Además, los investigadores confirmaron en cultivos celulares que la microglía tratada con OLE presenta una mayor capacidad para desplazarse hacia los depósitos de beta-amiloide y favorecer su eliminación. Del mismo modo, en cultivos neuronales sometidos a estrés similar al observado en el alzhéimer, el tratamiento aumentó la supervivencia celular, lo que sugiere que también ejerce un efecto protector directo sobre las neuronas.
Dos patentes
Los resultados del estudio están protegidos por dos patentes europeas, una de ellas de titularidad del CSIC. Según los autores, este avance refuerza el potencial traslacional de la investigación y su posible desarrollo en el ámbito terapéutico en el futuro. El estudio, en este sentido, ha sido posible gracias a la financiación de la Dementia Research Switzerland – Synapsis Foundation (Suiza), el Pasqual Maragall Researchers Programme (PMRP) de la Fundación Pasqual Maragall, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia de la Agencia Estatal de Investigación (AEI), el programa Prometeo de la Generalitat Valenciana, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (Feder) y la Plataforma Temática Interdisciplinar del CSIC PTI+ Neuro-Aging. También ha contado con el apoyo de la Swiss National Science Foundation, de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Fundación Nacional para la Investigación de Corea (NRF), y el Fondo Social Europeo (FSE+).
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