La amenaza invisible que representan las bacterias resistentes a los antibióticos obliga a la ciencia a explorar caminos alternativos para combatir infecciones que hasta hace poco eran triviales. En ese escenario, los virus que se alimentan exclusivamente de bacterias -los bacteriófagos- ocupan un lugar central en la investigación biomédica. Comprender con precisión cómo funcionan, cómo fracasan y cómo logran imponerse a las defensas bacterianas puede marcar la diferencia entre disponer o no de nuevas herramientas terapéuticas. Un trabajo del grupo de Biotecnología Microbiana de la Universidad de Murcia (UMU), publicado en Nucleic Acids Research, aporta ahora una nueva pieza a ese puzle, al describir un nuevo mecanismo por el que algunos fagos consiguen evadir uno de los sistemas defensivos más extendidos de las bacterias.
La resistencia a los antibióticos es hoy uno de los grandes problemas de salud pública global. Las cifras citadas por Antonio Sánchez Amat, catedrático y responsable del grupo de investigación de la UMU, son contundentes: según estimaciones recogidas por The Lancet, en 2021 se produjeron 4,7 millones de muertes en el mundo relacionadas con este fenómeno, de las cuales 1,2 millones fueron directamente atribuibles a infecciones resistentes. «Cada vez con mayor frecuencia aparecen casos de pacientes con infecciones para las que no hay tratamiento antibiótico que sea eficaz», explica el investigador. Aunque la búsqueda de nuevos antibióticos continúa, el ritmo de descubrimientos es lento «y son escasísimos los que han entrado en el mercado en los últimos años». Es ahí donde entran en juego los bacteriófagos, o fagos.
Los fagos, según explica Sánchez Amat, son virus que infectan exclusivamente a bacterias, sin afectar a organismos superiores como los humanos, y suelen ser muy específicos: atacan a determinadas especies o incluso a cepas concretas dentro de una misma especie. Esa especificidad, subraya Sánchez Amat, contribuye a preservar la microbiota no patógena asociada al cuerpo. Sin embargo, esa misma precisión es también uno de sus principales desafíos: un fago eficaz frente a una cepa puede ser inútil frente a otra muy cercana.
Esa variabilidad es consecuencia directa de lo que los microbiólogos describen como una auténtica carrera armamentística entre bacterias y virus. Las bacterias han desarrollado múltiples sistemas de defensa para protegerse de los fagos que las atacan, y estos, a su vez, acumulan mutaciones y estrategias para esquivar esas barreras. «La lucha entre bacteria y fagos ha llevado al desarrollo de esta variedad de sistemas en bacterias y a que los fagos adquieran mecanismos de evasión«, resume Sánchez Amat. Entender esa competición, según el investigador de la UMU, es clave para poder predecir si un determinado virus será capaz de infectar y eliminar a una bacteria concreta.
Varios miembros del grupo durante sus labores de investigación. / Juan Carlos Caval
El estudio de estas defensas bacterianas ha tenido, además, consecuencias profundas más allá de la microbiología básica. El ejemplo más conocido es el sistema CRISPR-Cas, descubierto por el investigador español Francis Mojica, que funciona como una memoria inmunitaria frente a infecciones virales y que sirvió de base para desarrollar las técnicas de edición genética que fueron reconocidas con el Premio Nobel en 2020. Otro de estos sistemas, quizá menos mediático pero fundamental en biotecnología, es el de restricción-modificación (RM).
Los sistemas de restricción-modificación actúan como un mecanismo de reconocimiento molecular. Según explica Sánchez Amat, constan de dos componentes: una metilasa que modifica determinadas secuencias cortas de ADN propias de la bacteria, marcándolas como «seguras», y una enzima de restricción que corta esas mismas secuencias cuando no están modificadas. Cuando un fago infecta a una bacteria portadora de un sistema RM, su ADN, al carecer de esas modificaciones, suele ser reconocido y fragmentado, deteniendo la infección. Durante décadas, la presencia o ausencia de esas secuencias diana en el genoma del fago se ha utilizado para predecir si un virus podría o no superar esta defensa.
Un investigador manipula una muestra. / Juan Carlos Caval
El trabajo liderado desde la UMU introduce un nuevo matiz en esa visión. En colaboración con investigadores de la Universidad de Otago, en Nueva Zelanda, y de la Universidad de Waikato, el equipo ha demostrado que no solo importa qué secuencias están presentes en el ADN del virus, sino también dónde se localizan. En concreto, el estudio muestra que los fagos que carecen de las dianas del sistema RM en la región de su genoma que entra primero en la bacteria pueden completar la infección, aunque esas mismas secuencias aparezcan más adelante en otras zonas del ADN viral.
«Generalmente, se buscaba si había dianas en cualquier región del genoma para predecir la capacidad de un fago de infectar a una bacteria con sistemas RM», explica Sánchez Amat. El hallazgo rompe con ese enfoque global y obliga a fijarse en la organización temporal del genoma viral durante la infección. La región inicial del ADN del fago actúa, en cierto modo, como una avanzadilla: si logra entrar sin ser atacada, el resto del genoma puede hacerlo después incluso llevando consigo secuencias que, en otras circunstancias, habrían desencadenado la respuesta defensiva.
Para ilustrar este mecanismo, el investigador recurre a una analogía bélica. La ausencia de la diana en la región inicial «serviría de cabeza de puente actuando sobre el sistema de RM para que no ataque cuando el fago inserte el resto del genoma aunque tenga secuencias diana, es decir permitiendo la entrada del resto del ejército invasor». Aunque el mecanismo molecular preciso por el que se inhibe la acción del sistema RM todavía está en estudio -una línea que se aborda en la tesis doctoral de la autora principal del trabajo, Andrea Martínez Cazorla, el efecto funcional está claramente demostrado.
Desarrollo de terapias
Las implicaciones del hallazgo son relevantes para el desarrollo de terapias fágicas. Uno de los grandes retos del campo es saber de antemano si un virus será eficaz frente a un patógeno concreto. Según Sánchez Amat, los fagos que siempre insertan la misma región genómica al inicio del ciclo infectivo «podrán ser analizados específicamente en esa zona para detectar la presencia de dianas de un sistema RM». Si las poseen, ese fago no será funcional frente a bacterias con ese sistema defensivo.
Más aún, el conocimiento abre la puerta al diseño racional de fagos mediante ingeniería genética. «Es posible generar fagos con determinados cambios en su secuencia de ADN que eliminan las secuencias diana, sin que estos cambios afecten a la síntesis de proteínas», señala el investigador. Ajustar la arquitectura del genoma viral para esquivar defensas bacterianas concretas podría aumentar la eficacia y seguridad de futuras aplicaciones clínicas.
Aunque la terapia con fagos despierta un interés creciente, su incorporación rutinaria a los sistemas sanitarios europeos aún enfrenta obstáculos, sobre todo regulatorios, según afirma Sánchez Amat. En España, su uso «se limita por ahora a casos compasivos, en pacientes para los que han fracasado todos los tratamientos antibióticos convencionales, y requiere autorizaciones específicas». Iniciativas como la red Fagoma, de la que forma parte el grupo de la UMU, trabajan para concienciar sobre la necesidad de superar esas barreras. Mientras tanto, los fagos ya se exploran también en otros ámbitos, como la agricultura, la ganadería, la acuicultura o la industria alimentaria.
