Un nuevo método de edición genética desarrollado en la Universidad de California en San Francisco (Estados Unidos) trató la leucemia, el mieloma múltiple y el sarcoma en ratones mediante la reprogramación precisa de células inmunitarias sin necesidad de fabricación externa.
Durante años, una de las armas más poderosas contra ciertos cánceres de sangre, la terapia con células CAR-T, ha requerido un proceso complejo: los médicos extraen las células inmunitarias del paciente, las envían a un centro especializado donde se reprograman genéticamente para combatir el cáncer y luego se devuelven para su infusión en el torrente sanguíneo del paciente. Esto ha revolucionado el tratamiento del cáncer, pero lleva semanas y puede costar cientos de miles de dólares, lo que la hace inaccesible para muchos de los pacientes que más la necesitan.
Ahora, científicos de la UC San Francisco han desarrollado un método para reprogramar con precisión estas células que combaten el cáncer directamente dentro del cuerpo, lo que podría eliminar el proceso de fabricación, el coste y el tiempo de espera que han mantenido esta terapia que salva vidas fuera del alcance de muchos pacientes en todo el mundo.
Es la primera vez que los científicos han integrado una secuencia extensa de ADN en un sitio específico de linfocitos T humanos que nunca fueron extraídos del cuerpo. Fundamentalmente, este enfoque dirigido superó al método estándar de integración aleatoria de ADN mediante virus, un avance que va más allá de la terapia CAR-T y que impulsa los campos de la terapia celular y génica.
En experimentos realizados con ratones con sistemas inmunitarios humanizados, los investigadores utilizaron este método para tratar con éxito la leucemia agresiva, el mieloma múltiple e incluso un tumor sólido. «Creo que esto es solo el comienzo de una gran ola de nuevas terapias que serán verdaderamente transformadoras y salvarán muchas vidas», apunta Justin Eyquem , doctor en medicina, profesor asociado de la UCSF y autor principal del nuevo artículo que recoge ‘Nature’.
Alto coste actual
La terapia con células CAR-T funciona proporcionando a las células T nuevas instrucciones genéticas para reconocer y destruir las células cancerosas. Estas instrucciones se presentan en forma de receptores de antígenos quiméricos (CAR), moléculas que sobresalen de la superficie de las células T como antenas. Cuando un CAR se une a proteínas específicas en la superficie de una célula cancerosa, activa la respuesta de la célula T para atacar y destruir la célula tumoral. Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado siete terapias con células CAR-T para el tratamiento de cánceres de la sangre.
Sin embargo, acceder a estas terapias, cuyo costo oscila entre 400.000 y 500.000 dólares, ha resultado difícil para muchos pacientes. El proceso de fabricación requiere instalaciones especializadas y dura semanas, durante las cuales el cáncer de algunos pacientes progresa. Además, antes de recibir las células modificadas genéticamente, los pacientes deben someterse a quimioterapia intensiva para crear espacio en su médula ósea para las nuevas células T, un proceso muy duro que algunos pacientes, especialmente los mayores o más frágiles, no pueden tolerar.
«Se ha convertido en un problema de acceso global; muchos pacientes que se beneficiarían de las células CAR-T no pueden costearlas o no pueden obtenerlas con la suficiente rapidez», incide Eyquem. «Se ha impulsado mucho en este campo la producción directa de estas células en el cuerpo».
Eliminar la quimioterapia previa
La reingeniería de las células inmunitarias en el cuerpo, denominada fabricación in vivo, también podría eliminar la necesidad de quimioterapia preparatoria. Para lograrlo, Eyquem y sus colaboradores diseñaron un sistema de partículas duales para transportar la maquinaria de edición genética CRISPR-Cas9 (las tijeras moleculares necesarias para modificar genes) directamente a las células T que circulan por el organismo. Una de las partículas estaba recubierta con anticuerpos contra CD3, una proteína que se encuentra exclusivamente en la superficie de las células T, lo que garantiza que las herramientas de edición alcancen únicamente sus objetivos previstos.
La segunda partícula transportaba ADN nuevo que codificaba el CAR para combatir el cáncer, junto con instrucciones para insertarlo en una ubicación específica del genoma de la célula T, un sitio que contiene un interruptor molecular que solo se activa en las células T. Solo cuando el gen se inserta en este lugar exacto, induce a las células inmunitarias a producir los nuevos CAR. Las partículas también fueron diseñadas para evadir la destrucción inmediata por parte del sistema inmunitario.
«Cuando se fabrican estas células fuera del cuerpo, se puede realizar un control de calidad exhaustivo para garantizar que solo se obtengan células T modificadas genéticamente», explica Eyquem. «Dentro del cuerpo, no podemos realizar ese control de calidad posterior a la fabricación, por lo que necesitábamos optimizar el método desde el principio para evitar alterar otras células».
Una sola inyección
Los investigadores, probaron su método en ratones con leucemia agresiva. Una sola inyección del sistema de doble partícula eliminó todo el cáncer detectable en casi todos los ratones en dos semanas. Las células CAR-T modificadas genéticamente llegaron a constituir hasta el 40% de las células inmunitarias en algunos órganos y eliminaron con éxito el cáncer tanto de la médula ósea como del bazo. Este enfoque también resultó eficaz contra el mieloma múltiple y, sorprendentemente, contra un sarcoma sólido. Históricamente, los tumores sólidos han mostrado resistencia a la terapia CAR-T, lo que confiere a este resultado una importancia particular.
Las células T creadas dentro del cuerpo también parecieron, inesperadamente, tener un rendimiento superior al de las fabricadas en el laboratorio. «Lo más destacable fue que las células que generamos in vivo tienen mejor aspecto que las que producimos en el laboratorio», comenta Eyquem. «Creemos que cuando las células se extraen del cuerpo y se cultivan en el laboratorio, pierden parte de su capacidad de autorrenovación y proliferación, y eso no ocurre aquí».
La tecnología aún debe ampliarse para su uso en humanos, y se requerirán ensayos clínicos para evaluar su seguridad y eficacia. Eyquem y sus colaboradores fundaron la empresa Azalea Therapeutics para impulsar el desarrollo clínico de la plataforma de doble partícula descrita en esta investigación.
«Si logramos aplicar esto a los humanos, podríamos reducir drásticamente los costos, eliminar los tiempos de espera y, potencialmente, permitir que los hospitales comunitarios (no solo los grandes centros oncológicos) ofrezcan estas terapias que salvan vidas«, plantea el autor. «Eso democratizaría verdaderamente el acceso a la terapia con células CAR-T».
 trató la leucemia , el mieloma múltiple y el sarcoma en ratones mediante la reprogramación precisa de células inmunitarias sin necesidad de fabricación externa. Durante años, una de las armas más poderosas contra ciertos cánceres de sangre, la terapia){kind=link}