Un estudio efectuado por investigadores del Hospital de Mar Research Institute, encabezado por el científco de sa Pobla Toni Celià-Terrassa, del Laboratorio de Células Madre Cancerosas y Dinámicas de Metástasis, del Instituto de Investigación del Hospital de Mar, publicado en la revista científica The Journal of Clinical Investigation, avanza en uno de los hitos más relevantes en el abordaje del cáncer de mama, hacer sensible a la inmunoterapia el tipo de tumor más habitual, el cáncer de mama con receptor hormonal positivo o “luminal”. Este subtipo supone el 70% de los casos de cáncer de mama y, a pesar de disponer de tratamientos efectivos, es el que más mortalidad provoca en número de casos totales. Además, el abordaje con inmunoterapia no es efectivo ni es aprobado, porque no muestra respuestas del sistema inmunitario en estos tumores, excepto en un subgrupo minoritario que, precisamente, presenta un bajo nivel de receptores de estrógenos. La investigación cuenta con el apoyo de Ausonia a través de la Asociación Española Contra el Cáncer.
El estudio destaca la importancia del receptor de estrógeno en la estrategia del tumor para evitar la acción del sistema inmunitario. A través del análisis de datos públicos de varios ensayos clínicos, los investigadores han podido comprobar que este factor es el que limita la infiltración del sistema inmunitario y provoca que la inmunoterapia no tenga capacidad para actuar. Por el contrario, la inhibición del receptor de estrógeno permite la activación de LCOR y de señales de interferón, ambos factores vinculados a los mecanismos de presentación de antígenos a la superficie de la célula, haciendo visible la célula tumoral al sistema inmunitario.
El siguiente paso ha consistido generar un modelo preclínico en modelos animales, que ha permitido certificar este mecanismo de protección del tumor. A la vez, han podido comprobar como la molécula LCOR, que en otros estudios preclínicos en cáncer de mama triple negativo incrementaba la eficacia de la inmunoterapia, quedaba ‘secuestrada’ por el receptor de estrógeno y no podía llevar a cabo esta función. “El receptor de estrógeno secuestra *LCOR y no permite que actúe con su dominio de activación de la maquinaria presentadora de antígenos, condicionando su función y no deja hacer ‘visible’ el tumor”, explica el Dr. Toni Celià-Terrassa, coordinador del Laboratorio de Células Madre Cancerosas y Dinámicas de Metástasis del Instituto de Investigación del Hospital de Mar.
Para hacer frente a tal efecto, el equipo responsable del estudio ha hecho servir dos estrategias al ámbito preclínico. Por un lado, la combinación de LCOR e inmunoterapia con inhibidores hormonales, o terapia endocrina, ya existente para tratar este tipo de cáncer. Y del otro, una versión modificada de LCOR (LSKAA), que no permite el secuestro por parte del receptor de estrógeno. “En condiciones normales, en este tipo de tumor la señalización de estrógeno es muy prevalente e impide actuar LCOR. Si conseguimos romperlo con terapia antiestrógena, LCOR actúa activando la presentación de antígenos y abre el camino en la inmunoterapia”, añade José Ángel Palomeque, investigador del HMRIB. Este LCOR modificado se escapa de la acción de los receptores de estrógeno e incrementa la presentación de antígenos, necesaria para el ataque inmune.
En este sentido, el laboratorio especializado en generación de terapias de ARN del Instituto de Investigación del Hospital de Mar, explota esta misma tecnología para hacer terapias de LCOR modificado por no interaccionar con el receptor de estrógeno en combinación con la inmunoterapia.
Por su parte, el Dr. Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital de Mar y director del Programa de Investigación en Cáncer del Hospital de Mar Research Institute, asegura que “este estudio abre la puerta a una nueva estrategia para sensibilizar a la inmunoterapia este subtipo de cáncer de mama mayoritario”. El objetivo es trabajar para “convertir este LCOR modificado en una terapia que se pueda investigar próximamente en ensayos clínicos, especialmente para pacientes con tumores que presentan receptores de estrógeno que, hoy por hoy condicionan una pobre eficacia de la inmunoterapia”, explica.
