El cáncer de vejiga es uno de los cinco tumores más frecuentes, con unos 22.000 diagnósticos nuevos cada año solo en España, especialmente en hombres -con cuatro veces más de probabilidades que las mujeres- y personas fumadoras. Las causas de por qué ambos factores, el sexo masculino y el tabaco, incrementan la prevalencia de este tipo de tumores era, hasta ahora, un misterio. Pero un equipo de investigadores liderado por Núria López-Bigas y Abel González-Pérez, del IRB Barcelona, junto con Rosana Risques, de la Universidad de Washington, ha encontrado algunas claves biológicas y no en el propio tumor, sino en el tejido sano. El descubrimiento ha sido publicado en ‘Nature’, lo que denota la importancia del hallazgo.
Para llevar a cabo la investigación, los doctores han analizado muestras de vejiga de 45 donantes, que han sido secuenciadas con las nuevas técnicas que permiten detectar y cuantificar miles de mutaciones. «El universo está repleto de estrellas, pero no se pueden ver sin el instrumento adecuado. La técnica utilizada ha sido como pasar de usar un telescopio doméstico al telescopio espacial James Webb: de repente, múltiples mutaciones se vuelven visibles en el tejido sano de la vejiga mucho antes de que exista un tumor”, explica Risques, coautora sénior del estudio.
A través de la secuenciación del tejido sano, los investigadores han observado diferencias en la arquitectura clonal del tejido de la vejiga entre hombres y mujeres
A través de la secuenciación del tejido sano, los investigadores han observado claras diferencias en la arquitectura clonal -copias de una misma célula- del tejido de la vejiga entre hombres y mujeres. En los donantes masculinos, ciertas mutaciones en genes relacionados con el cáncer mostraron una ventaja evolutiva, lo que significa que los clones que las portaban tendían a expandirse incluso en tejido sano, por encima de la expansión observada en el sexo femenino.
Efectos del tabaco
En cuanto al tabaco, entre los donantes mayores de 55 años, quienes han fumado tienen una alta frecuencia de mutaciones en el promotor del gen TERT, un elemento del ADN que reactiva la telomerasa y permite a las células evitar el envejecimiento y seguir dividiéndose. Las células que tienen mutación en el TERT, por el contrario, nunca paran de dividirse y en el proceso puede aparecer las células malignas.
El estudio aporta además pruebas de que el tabaco no solo actúa como un mutágeno, provocando nuevas mutaciones, sino también como un promotor clonal, es decir, que facilita la expansión de células con mutaciones ya existentes.
Es la primera vez que la expansión de algunas células mutadas se observan directamente en tejido sano de la vejiga y no en tumores
Es la primera vez que estos efectos, la expansión de algunas células mutadas, se observan directamente en tejido sano de la vejiga y no en tumores, lo que aporta nuevos conocimientos sobre las etapas más tempranas del cáncer, que puede tardar años en desarrollarse. “A lo largo de la vida, los tejidos sanos acumulan muchas mutaciones, pero lo relevante no es solo cuántas hay, sino cuáles consiguen expandirse y formar clones», explica la doctora López-Bigas, investigadora ICREA y líder del laboratorio de Genómica Biomédica del IRB Barcelona. “Hemos visto que el tabaco y el sexo biológico influyen directamente en este proceso”, añade.
Cambio de enfoque
Al demostrar que las diferencias en la expansión de mutaciones ya están presentes en tejido sano, el estudio propone una nueva forma de entender la evolución del tejido y aporta pistas sobre su transformación maligna. Este cambio de enfoque, en el que se pasa de contar mutaciones a identificar cuáles de ellas prosperan, contribuye a explicar por qué los hombres y las personas fumadoras son más propensos a desarrollar cáncer de vejiga.
El hallazgo en el tejido sano abre la puerta a mejorar la prevención y la detección precoz. Por ejemplo, medir los clones en expansión en la vejiga podría contribuir al desarrollo de herramientas de predicción del riesgo mediante un simple análisis de orina. Y esta aproximación podría aplicarse a otros tejidos y exposiciones, como a productos químicos o a tratamientos de quimioterapia, abriendo nuevas vías a la prevención del cáncer.
“Este estudio es solo la punta del iceberg. Analizamos 16 genes de vejigas de 45 personas y encontramos diferencias relevantes. Esta misma estrategia puede aplicarse a otros tejidos y factores de riesgo”, indica González-Pérez, investigador asociado del IRB Barcelona.
El proyecto se ha desarrollado en el marco del equipo PROMINENT Cancer Grand Challenges, con el apoyo de Cancer Research UK, del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EEUU y de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).
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