Dos centros de investigación catalanes –en concreto, el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) y el Centro de Regulación Genómica (CGR)– se han situado este miércoles en el epicentro de la emergente medicina ‘antiaging’. Han publicado un estudio en ‘Nature’ que demuestra cómo una especie de ‘códigos de barras’ escritos en nuestro ADN revelan cómo envejece la sangre, lo que abre la puerta a detectar signos tempranos de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, sobre todo patologías sanguíneas, y podría ser usado, en un futuro, para desarrollar las buscadas terapias antienvejecimiento.
Ambos centros han descubierto que, a partir de los 50 años, tanto en ratones como en humanos, la edad remodela el sistema sanguíneo de forma que unas pocas células madre superan a sus correligionarias y toman el ‘control’ de la producción de sangre en la médula ósea. Es decir, algunas células madre se extinguen y otras se empiezan a expandir. «Hemos visto que eso está relacionado con la iniciación de enfermedades como la leucemia y otros cánceres de sangre y contribuye al aumento de la inflamación», ha explicado Alejo Rodríguez-Fraticelli, investigador ICREA del IRB Barcelona y co-autor, en la presentación del estudio.
Las células madre que se «expanden» a partir de la mediana edad muestran preferencia por la producción de células mieloides, vinculadas a la inflamación crónica
Diversas investigaciones ya habían apuntado a que la inflamación crónica de bajo grado, uno de los conceptos médicos en boga, es una epidemia silenciosa que se extiende por las sociedades occidentales y está relacionada con un sinfín de enfermedades; sobre todo aquellas que afloran con el envejecimiento. Y ahora el trabajo publicado en ‘Nature’ revela que esas células madre que se «expanden» a partir de la mediana edad muestran preferencia por la producción de células mieloides, células inmunes que están vinculadas a la inflamación crónica.
Los autores sugieren, por tanto, que la pérdida de diversidad de células madre que tiene lugar en la médula ósea a partir de los 50 años –y que en diversas muestras en ratones y humanos han comprobado que es «universal» a partir de los 60 años– podría ayudar a explicar el llamado ‘inflammaging’, la inflamación crónica persistente que se ha observado asociada al envejecimiento y que puede hacernos más vulnerables a distintas enfermedades.
Cambios químicos en el ADN
Hasta ahora, la única forma de estudiar este proceso de rastrear cada célula sanguínea hasta su célula original era secuenciando el genoma completo de células individuales, un sistema costoso y que solo ha sido posible en modelos de animales en los que hay que modificar el ADN, algo inviable y poco ético en humanos. Pero los investigadores han recurrido a las epimutaciones: cambios químicos que se adhieren al ADN, que se llaman metilaciones y que le indican a la célula qué genes activar o silenciar. Cuando una célula madre se divide, estas marcas se copian en las ‘hijas’, dejando una especie de rastro, de ‘códigos de barras’ permanentes que han permitido a los investigadores reconstruir el árbol genealógico celular.
«Hemos descubierto el apellido de las células»
«Hemos descubierto el apellido de las células«, ha explicado Rodríguez-Fraticelli, en referencia a que han averiguado cómo seguir el ‘linaje’ que les lleva a la célula original. Para ello, han usado una técnica llamada EPI-Clone, la cual lee los ‘códigos de barras’ provocados por la metilación basándose en la plataforma Tapestri, desarrollada por la empresa biotecnológica Mission Bio.
Clones que toman el ‘control’
Con este método, los investigadores han comprobado que mientras en la sangre joven miles de células madre diferentes contribuyen a un conjunto rico y diverso de glóbulos rojos, blancos y plaquetas, en ratones de edad avanzada hasta el 70% de las células madre pertenecen a unas pocas docenas de clones que han tomado el control de la producción de sangre.
El problema de la pérdida de diversidad de células madre es que permite responder peor a las enfermedades, como una infección
La situación es similar en los humanos, aunque el porcentaje varía en la docena de donantes sanos de entre 35 y 70 años que han participado en el estudio. A partir de los 50 años, muchas células madre sanguíneas empiezan a desaparecer y los clones más grandes empiezan a tomar el control. Y, a partir de los 60 años, el cambio se hace aún más pronunciado. El problema de la pérdida de diversidad es que permite responder peor a las enfermedades, como una infección, por lo que los clones expandidos «son nocivos, aunque hay que hacer más estudios para ver si hay clones que supongan algo positivo», ha indicado Rodríguez-Fraticelli.
Dos de los autores del estudio sobre los ‘códigos de barras’ que revelan cómo envejece la sangre, en la presentación de la investigación / IRB Barcelona/CRG
Además, otro de los descubrimientos es que los clones grandes albergan mutaciones relacionadas con la hematopoyesis clonal, un proceso por el que algunas células madre sanguíneas adquieren mutaciones que se multiplican más rápido que otras, un fenómeno común con la edad y que aumenta el riesgo de sufrir enfermedades cardiacas y cerebrovasculares, y también leucemia.
Proceso universal
El descubrimiento es importante por varios elementos. En primer lugar, indica que la expansión de clones dominantes es un proceso universal a partir de los 50 años en todas las especies. «Es realmente sorprendente, es una de las cosas que más me emocionó descubrir», ha explicado Rodríguez-Fraticelli. «Hemos pasado de pensar que las mutaciones afectaban al 10% de los genes en cáncer a la visión de que todos nosotros vamos a tener expansiones enormes, con o sin mutaciones, y esto cambia los libros de texto sobre cómo funcionan nuestros tejidos«, valora.
«Cuando me di cuenta de que podíamos leer los apellidos de las células, supe de inmediato que era un descubrimiento importante».
Mientras, para Lars Velten –jefe de grupo en el CRG, que ha co-liderado del estudio–, el «hallazgo más significativo e inesperado» es que la metilación dejaba rastro en esos «códigos de barra». «Cuando me di cuenta de que podíamos leer los apellidos de las células, supe de inmediato que era un descubrimiento importante».
La investigación abre la puerta a dos posibles avances, a cual más prometedor. Por un lado, está que los análisis celulares se usen para detectar qué individuos pierden de forma más rápida diversidad en su médula ósea, con el fin de prevenir en ellos enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Para ello, según han explicado los científicos, primero hay que bajar el precio de la técnica EPI-Clone (que ahora cuesta unos 5.000 euros por paciente), de forma que se puedan usar en forma de cribado. En un primer estadio, tendrá más potencial para detectar enfermedades de la sangre que hoy día se diagnostican cuando ya están en estado avanzado.
Y, por otro lado, el hallazgo también puede servir para desarrollar terapias antienvejecimiento en humanos, un ámbito en el que hasta ahora solo ha habido avances en modelos de animales. No obstante, para llegar a los fármacos ‘antiaging’ primero la ciencia tiene que averiguar qué clones expandidos son problemáticos, algo que no ha sido posible hasta ahora, y cómo acabar con ellos o evitarlos. Los investigadores son optimistas: «El EPI-Clone puede facilitarlo en humanos», sostiene el doctor Velten.
