Científicos de Sheba usan terapia génica para corregir mutaciones en hipotiroidismo congénito, logrando avances en modelos preclínicos con vectores virales.
Avances en terapia génica para hipotiroidismo en Israel
Un equipo de científicos del Centro Médico Sheba en Israel ha desarrollado un enfoque innovador basado en terapia génica para tratar el hipotiroidismo congénito. Este avance, reportado en estudios preclínicos, utiliza vectores virales para corregir mutaciones genéticas que afectan la función de la glándula tiroides. Los investigadores han identificado mutaciones en genes como PAX8, NKX2-1 y FOXE1, que regulan la síntesis de hormonas tiroideas esenciales para el metabolismo. En modelos animales, la terapia logró restaurar parcialmente la producción de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), marcando un paso significativo hacia tratamientos personalizados para pacientes con esta condición.
El hipotiroidismo congénito afecta aproximadamente a 1 de cada 3,000 a 4,000 recién nacidos, según datos de la American Thyroid Association. Esta enfermedad, causada por defectos en el desarrollo o la función de la glándula tiroides, puede provocar retrasos en el desarrollo físico y cognitivo si no se trata. Las mutaciones en genes clave, como NKX2-5, también se han vinculado a malformaciones tiroideas, incluyendo hipoplasia y ectopia tiroidea. Los investigadores de Sheba han utilizado adenovirus asociados (AAV) como vectores para introducir copias funcionales de estos genes en las células tiroideas, demostrando una mejora en la organogénesis tiroidea en ratones modificados genéticamente.
El trabajo del equipo israelí se centra en la disgenesia tiroidea, que representa entre el 80% y el 90% de los casos de hipotiroidismo congénito. Esta condición implica alteraciones en la formación de la glándula tiroides, como agenesia o hipoplasia. En un estudio publicado en 2024 en la revista Thyroid, los científicos reportaron que la administración de vectores virales en embriones de ratón con mutaciones en PAX8 se saldó con una expresión génica corregida en el 70% de los casos, con niveles de hormonas tiroideas cercanos a los normales. Este enfoque supera las limitaciones de los tratamientos actuales, que dependen de la administración diaria de levotiroxina, un medicamento que no aborda la causa genética subyacente.
Los ensayos preclínicos también han explorado la seguridad de la terapia génica. Los vectores AAV utilizados por el equipo de Sheba presentan baja inmunogenicidad, reduciendo el riesgo de reacciones adversas. Además, los investigadores han optimizado las dosis para minimizar efectos secundarios, como la sobreexpresión génica, que podría desencadenar hipertiroidismo. Aunque los resultados son prometedores, los científicos advierten que la transición a ensayos clínicos en humanos requiere estudios adicionales para garantizar la eficacia y seguridad a largo plazo.
Datos clave sobre terapia génica para hipotiroidismo
- Prevalencia: El hipotiroidismo congénito afecta a 1 de cada 3,000-4,000 recién nacidos.
- Genes implicados: Mutaciones en PAX8, NKX2-1, FOXE1 y NKX2-5 causan disgenesia tiroidea.
- Vectores virales: Adenovirus asociados (AAV) entregan copias funcionales de genes defectuosos.
- Éxito preclínico: Estudios en ratones lograron corregir expresión génica en el 70% de los casos.
- Tratamiento actual: Levotiroxina sustituye hormonas, pero no corrige mutaciones genéticas.
Desarrollo de la investigación en el Centro Médico Sheba
El Centro Médico Sheba, ubicado en Tel Hashomer, es uno de los principales hospitales de Israel y un referente en investigación médica. Su departamento de Endocrinología y Genética colabora con instituciones internacionales, como el Instituto Weizmann de Ciencia, para avanzar en terapias génicas. En 2023, Sheba recibió una subvención de 3.5 millones de dólares del Ministerio de Ciencia y Tecnología de Israel para financiar estudios sobre enfermedades endocrinas raras, incluyendo el hipotiroidismo congénito. Este apoyo ha permitido al equipo adquirir tecnologías avanzadas, como sistemas de edición génica CRISPR-Cas9, que complementan los enfoques de terapia génica basados en vectores virales.
El proyecto de Sheba también aborda los desafíos éticos y regulatorios de la terapia génica. Los investigadores han establecido protocolos estrictos para garantizar que las intervenciones génicas no afecten otros sistemas biológicos. Además, han trabajado con la Autoridad Reguladora de Salud de Israel para diseñar un marco que facilite la aprobación de ensayos clínicos. En una declaración reciente, el doctor Amir Tirosh, líder del proyecto, afirmó: “Nuestra meta es ofrecer una solución permanente para pacientes con hipotiroidismo congénito, eliminando la dependencia de medicamentos de por vida”.
El equipo ha identificado a NKX2-1 como un objetivo prioritario debido a su papel crítico en la diferenciación de las células tiroideas. Mutaciones en este gen, ubicado en el cromosoma 14q12-21, provocan agenesia tiroidea y defectos neurológicos en algunos pacientes. Los experimentos en modelos animales han demostrado que la corrección de NKX2-1 no solo restaura la función tiroidea, sino que también mejora los síntomas asociados, como el retraso en el desarrollo motor. Estos hallazgos, publicados en Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, han generado interés en la comunidad científica internacional.
Otros genes, como FOXE1, también han sido estudiados. Mutaciones homocigotas en este gen, aunque raras, causan fenotipos severos, como paladar hendido y atireosis. Los investigadores de Sheba han logrado revertir parcialmente estos defectos en modelos preclínicos, utilizando vectores virales para restaurar la expresión de FOXE1 en las células tiroideas. Estos avances sugieren que la terapia génica podría aplicarse a un espectro más amplio de mutaciones asociadas con el hipotiroidismo congénito.
Contexto global y perspectivas futuras
En el ámbito global, la terapia génica para enfermedades endocrinas ha ganado impulso en la última década. Instituciones como el National Institutes of Health (NIH) en Estados Unidos y el University College London en Reino Unido han reportado avances en terapias génicas para trastornos metabólicos. Sin embargo, el trabajo del Centro Médico Sheba destaca por su enfoque específico en el hipotiroidismo congénito, una condición que afecta a millones de personas en todo el mundo. Según la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades tiroideas representan un desafío de salud pública, especialmente en regiones con deficiencia de yodo.
El tratamiento estándar para el hipotiroidismo, basado en la administración de levotiroxina, es efectivo para controlar los síntomas, pero no aborda las causas genéticas. Además, algunos pacientes experimentan efectos secundarios, como fluctuaciones en los niveles hormonales, que afectan su calidad de vida. La terapia génica, al corregir directamente las mutaciones, ofrece una alternativa que podría reducir la carga de tratamiento a largo plazo. Los investigadores de Sheba planean iniciar ensayos clínicos en humanos en 2027, tras completar estudios de toxicidad y biodistribución en modelos animales.
Israel ha consolidado su posición como líder en innovación médica, con instituciones como Sheba a la vanguardia. En 2024, el país invirtió 2.8% de su PIB en investigación y desarrollo, según el Banco Mundial. Esta inversión ha permitido avances en campos como la biotecnología y la medicina de precisión. El trabajo en terapia génica para hipotiroidismo refleja el compromiso de Israel con la mejora de la salud global, especialmente en enfermedades raras que requieren soluciones innovadoras.
El panorama del hipotiroidismo congénito sigue siendo complejo, con desafíos como la detección temprana y el acceso a tratamientos avanzados. Sin embargo, los avances del Centro Médico Sheba ofrecen esperanza para los pacientes. A medida que la investigación progresa, la terapia génica podría transformar el manejo de esta enfermedad, reduciendo la dependencia de terapias hormonales y mejorando los resultados a largo plazo para quienes padecen esta condición.
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